X染色体易裂症

X染色体易裂症(Fragile X syndrome (FXS))是一种可能造成智能障碍的病症。患病以男性为主,相较女性严重,可能睾丸较大、咬合不正、自闭症、肌肉张力低下,面部下颚向前突出、耳朵较大、脸长、高弓状硬颚。其他问题包括脊柱前弯、漏斗胸。女性若有一条易裂X染色体,另一条正常,可能只会有轻微的病征,亦可能是正常的。此症是X联隐性遗传病,男性较易发病,男性发病率是1/3600,女性1/4000~6000,差距约2倍。

虽女性染色体为XX而有较高几率得到突变基因(来自带因者妈妈的X或带因者爸爸的X),但因其中随机一条X染色体失活 (又叫里昂化Lyonization,失活的X染色体成巴尔氏体 ),只要另一条正常,受到影响的程度会较低,而男性因X为半合子,只有来自妈妈的X,故只要从妈妈得到突变的X就会有严重症状。

原因

X染色体易裂症是一种遗传疾病,由X染色体上的FMR1突变引起。最常见的原因是FMR1基因5’端的非翻译区中CGG片段的增多。约2,000名男性或259名女性之中,便有一名在此位点有突变。人体自身产生该位点的紊乱在每3,600名男性或4,000-6,000就有一例。虽然自然突变是该疾病的主要病因,但FXS(Fragile X syndrome)也能够由影响FMR1基因的点突变产生。

一般FMR1基因包括5至44个重复的CGG 核甘酸,最常见的重复次数在29或30次。45-54次的重复次数被认为是处于“灰色地带”而55-200次重复被认为是前突变。患有X染色体易裂症的完全突变体有超过200个重复的CGG三核甘酸片段。

这个情况造成该段DNA 甲基化,令FMR1不被转译因而人体将缺乏FMR1的转译产物。

FMR1位于Xq27.3,它的甲基化令X染色体在显微镜下看起来像“脆裂”的,脆裂的意思是这一片段在显微镜下观察时显示出明显的收缩,看起来似乎容易断裂。

FMR1的突变令FMRP没有被转译。在正常的人体中,FMRP抑制和帮助了一些重要神经元RNA的转译,但X染色体易裂症患者的体内,这些RNA没有翻译成蛋白质。

最新的研究发现,FMR1的沉默是被FMR1 mRNA调控的,FMR1 mRNA含有转录出的CGG重复片段,因此它可以和FMR1基因中的CGG重复片段互补形成RNA-DNA复合体,进而调控该基因的转录。